Desta vez, o plano de fundo não é a cidade de Nova Iorque, como nos antecessores, mas sim São Paulo, a maior metrópole do Brasil. Payne, após ser despedido do Departamento de Polícia de Nova Iorque, vem para o país tupiniquim para tentar ganhar a vida, e trabalha como segurança para uma família rica. Entretanto, sua profissão faz o personagem encarar diversos problemas.
Além de uma aparência física diferente, Payne também tem problemas psicológicos. O durão ex-policial enfrenta conflitos com as drogas e uma estranha obsessão por analgésicos. No game, você ainda contará com o famoso efeito “bullet time”, mas com melhoras significativas.
Payne ainda desfruta de um novo sistema de coberturas, além de diversos outros tipos de eventos que envolvem mini games e interação com o ambiente. Tudo regado pela engine RAGE e pela Euphoria, as mesmas de GTA IV.
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